No obstante, decidió tratar de liberar al adelantado algunas horas después del motín junto a su hermano Francisco y varios amigos. Encabeza un grupo inversor en el que también está, entre otros, su hermano José, que ha comprado la mayoría de las acciones del club hasta ahora en manos de César Alierta, ex presidente de Telefónica y máximo accionista del equipo aragonés que milita en la Segunda División del fútbol español. Logra escapar gracias a una mujer tupí y llega hasta las costas del Atlántico, a San Vicente. A Hernando Melgarejo, otro de sus hijos, y a las hijas de este: Isabel y Beatriz, les legaba su estancia poblada de Tobatí. Melgarejo firmó su testamento ante el escribano Francisco Pérez de Burgos el 5 de octubre de 1595, en casa de su hija Isabel.
Pidió ubicar sus restos en «la Iglesia del Bienaventurado San Françisco» de Santa Fe, en la sepultura en la que está enterrado Gonzalo Martel de Guzmán, esposo de su hija Isabel. 1590 con unos 71 años de edad, Melgarejo se mudó a Santa Fe a la casa de su hija Isabel de Carvajal. Irala retornó a Asunción y aprisionó a Melgarejo y Abreu, pero lograron escapar en julio de 1549 y fueron perseguidos por las autoridades asuncenas. La destitución de Cabeza de Vaca desencadenó una lucha de poder de dos bandos que ya habría tenido su origen desde que el adelantado y su flota llegaron a Asunción.
Tendría alrededor de 21 años de edad cuando el 2 de diciembre de 1540 zarpó desde Cádiz rumbo a América, en la expedición del adelantado Alvar Núñez Cabeza de Vaca, junto con su hermano Francisco. Sus inicios en Asunción no están bien esclarecidos pero se conoce que fue parte de la expedición ordenada por Cabeza de Vaca y encabezada por Irala contra el cacique Aracaré en 1542 y que acompañó también a este capitán en su exploración por las regiones del norte paraguayo. En 1547, aprovechando que Irala había marcado hacia el Perú y que dejara a cargo del gobierno a su lugarteniente Francisco de Mendoza, en 1549 acudieron a este Melgarejo y Abreu y lo convencieron de llamar a votación para elegir a un gobernante legal, debido a que la situación se encontraba ilegítima desde que Cabeza de Vaca había sido depuesto.
Mendoza accedió y mientras se celebraban los comicios, Melgarejo y Abreu impidieron que Mendoza ingresase al lugar de votación y lograron así persuadir a la gente de elegir a Abreu como gobernador por lo que este entonces dio pena de muerte a Mendoza. En 1553 fue nuevamente apresado en el campamento de Yerekyhaba en lo que actualmente es el Alto Paraná, pudo escapar y marchó hacia el este donde fue capturado por los indígenas tupíes -del mismo origen que los avá o «guaraníes» pero ferozmente rivales de estos- que eran antropófagos y tenían planeado comérselo.
La asistencia fue de alrededor de 40.000 personas, lo que era alto para un partido de fútbol en esos días. El portavoz de ETA que ha llamado a «Egin» ha dicho que esta vez se trata de un «secuestro corto» . Como conquistador del Guairá, Melgarejo fundó la ciudad de Villarrica del Espíritu Santo el 14 de mayo de 1570, en un lugar llamado Cuarahyberá de la entonces región asuncena del Guayrá con 40 hombres y 53 caballos. El espíritu de aquel equipo olímpico sigue vivo entre sus jugadoras, que se reunieron el pasado fin de semana para celebrar el 30 aniversario de la cita. Declaró «haber poblado y poblado las dos çiudades Real y Villa Rica del Espíritu Santo, en las provincias del Guairá»; y dispuso que la encomienda de más de 300 leguas que allá poseía, así como solares, estancias y mercedes de su propiedad en dichos parajes, quedaran para el capitán Manuel de Frías y la esposa de este, su nieta Leonor de Ortega Martel de Guzmán.